MYIKH ΔΥΣΤΡΟΦΙΑ DUCHENNE/ BECKER

TO ΝΟΣΗΜΑ

Ο όρος δυστροφινοπάθειες χρησιμοποιήθηκε την τελευταία εικοσαετία και περιλαμβάνει νοσήματα τα οποία οφείλονται σε μοριακή διαταραχή του γονιδίου της δυστροφίνης. Οι δυστροφινοπάθειες είχαν περιγραφεί ήδη από το 19ο αιώνα, με πιο γνωστή μορφή τη μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD). Άλλες μορφές δυστροφινοπάθειας είναι η μυϊκή δυστροφία Becker (BMD), η διατατική καρδιομυοπάθεια που συνδέεται με διαταραχές της δυστροφίνης και μια ομάδα που περιλαμβάνει ήπιες μορφές μυοπάθειας, όπως η μυοπάθεια τετρακέφαλου καθώς επίσης και μια μορφή φυλοσύνδετης διατατικής μυοκαρδιοπάθειας.

1. Μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD).

Τα συμπτώματα της νόσου DMD ξεκινούν με δυσκολία στο ανέβασμα σκαλοπατιών και στο τρέξιμο ενώ αρκετά νωρίς (3-4 χρ) παρατηρείται μια χαρακτηριστική δυσκολία των παιδιών να υψώσουν το σώμα τους από το έδαφος (κίνηση ή σημείο Gower). Στην περίοδο μεταξύ 5-7 ετών η κατάσταση μένει μάλλον στάσιμη ή και βελτιώνεται και αυτό ερμηνεύεται από το γεγονός ότι η έντονη αύξηση των σκελετικών μυών, που παρατηρείται σε αυτή τη φάση της παιδικής ηλικίας, υπερκαλύπτει την προοδευτική μυϊκή καταστροφή. Σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις εμφανίζονται ψευδοϋπερτροφικές γάμπες που οφείλονται στην αντικατάσταση της μυϊκής μάζας από λιπώδη και συνδετικό ιστό. Η αδυναμία που είναι ιδιαίτερα εμφανής στα κάτω άκρα, αυξάνεται προοδευτικά και γίνεται έκδηλη και στα κεντρικά τμήματα των άνω άκρων. Αργότερα προσβάλλονται και οι περιφερικοί μυς των άκρων καθώς και οι μυς του προσώπου (εκτός από τους οφθαλμικούς). Παρατηρείται έντονη λόρδωση και η βάδιση γίνεται δύσκολα με στήριξη στα δάκτυλα των ποδιών (εξαιτίας των μυϊκών βραχύνσεων). Γύρω στα 10-12 χρόνια της ηλικίας το πάσχον άτομο έχει ανάγκη αναπηρικής καρέκλας. Από το στάδιο αυτό και μετά η εξέλιξη είναι ταχύτερη με γενίκευση και επέκταση των μυϊκών βραχύνσεων. Αντί καχεξίας πολλά παιδιά παρουσιάζουν αύξηση του σωματικού τους βάρους, η οποία αποδίδεται στην ακινησία και την υπερτροφία. Στα τελικά στάδια ο ασθενής είναι αδύνατο να καθίσει ακόμα και σε αναπηρική καρέκλα και καθηλώνεται στο κρεβάτι. Ο θάνατος επέρχεται συνήθως από αναπνευστικές λοιμώξεις πριν το τέλος της τρίτης δεκαετίας της ζωής, ενώ δεν αποκλείεται και ο αιφνίδιος θάνατος από καρδιακή κάμψη αφού και οι καρδιακοί μυς προσβάλλονται τουλάχιστον στα προχωρημένα στάδια.

2. Μυϊκή δυστροφία Becker (BMD).

Η μυϊκή δυστροφία τύπου Becker (BMD) που περιγράφηκε από τους Becker και Kiener (1955), αποτελεί μια άλλη μορφή μυϊκής δυστροφίας που προκαλείται από βλάβες της ίδιας γενετικής θέσης όπως και η μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne. Η νόσος εμφανίζεται με συχνότητα 5-9 φορές μικρότερη από ότι στην μυϊκή δυστροφία Duchenne. Οι ασθενείς με BMD εμφανίζουν ηπιότερη εικόνα από τα άτομα με DMD και μεγάλη ετερογένεια, αφού τα συμπτώματα μπορούν να εμφανιστούν από την πρώτη έως και την πέμπτη δεκαετία της ζωής τους, ενώ έχουν περιγραφεί και ασθενείς με φυσιολογική σε γενικές γραμμές ζωή. Στις περιπτώσεις με BMD, το ποσοστό ατόμων που παρουσιάζει διανοητική καθυστέρηση δε διαφέρει από αυτό του γενικού πληθυσμού.
Περιστατικά στα οποία το άτομο χρειάζεται αναπηρική πολυθρόνα μετά τα δώδεκα αλλά πριν τα δεκαέξι χρόνια και καταλήγει μετά τα είκοσί του αναφέρονται στη βιβλιογραφία ως βαρύς τύπος BMD ή ενδιάμεσος τύπος μεταξύ DMD και BMD (IMD : Intermediate Muscular Dystrophy) και αφορά περίπου το 8% των περιπτώσεων μυϊκής δυστροφίας Duchenne/Becker .

3. Ήπιες μορφές δυστροφινοπάθειας

Οι πολύ ήπιες μορφές συναντώνται σε ασυμπτωματικά άτομα με αυξημένα επίπεδα CPK, μυϊκές κράμπες με μυοσφαιρινουρία και μυοπάθειες του τετρακεφάλου μυός, ενώ κάποια από αυτά τα συμπτώματα συναντώνται και σε γυναίκες φορείς της νόσου

4. Φυλοσύνδετη διατατική μυοκαρδιοπάθεια :

Η φυλοσύνδετη διατατική καρδιομυοπάθεια με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια στα άρρενα άτομα παρουσιάζεται μεταξύ 20 και 40 ετών ενώ στις γυναίκες αργότερα. Συνήθως δεν εμφανίζεται μυϊκή αδυναμία ή αν παρατηρηθεί χαρακτηρίζεται σαν ήπια μορφή BMD. Στα άρρενα άτομα εμφανίζεται γρήγορη επιδείνωση που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο σε ένα με δύο χρόνια από τη διάγνωση, ενώ στις γυναίκες εξελίσσεται από δεκαετία και πάνω. Ενώ καρδιακές επιπλοκές θεωρούνται αιτίες θανάτου στο 20% των ασθενών με DMD και στο 50% με BMD, η διατατική καρδιομυοπάθεια κατά κανόνα εμφανίζεται με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και δευτερευόντως μετά από αύξηση στο μέγεθος και στη λειτουργία των κοιλιών.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ ΔΥΣΤΡΟΦΙΝΟΠΑΘΕΙΩΝ

Οι δυστροφινοπάθειες κληρονομούνται με υπολειπόμενο φυλοσύνδετο τρόπο δηλαδή η νόσος εκδηλώνεται σε άρρενα άτομα ενώ οι γυναίκες είναι συνήθως ασυμπτωματικές φορείς. Ως εκ τούτου κάθε γυναίκα φορέας έχει πιθανότητα 50% κάθε φορά να αποκτήσει παθολογικό αγόρι και 50% πιθανότητα να αποκτήσει κορίτσι φορέα. Σημειώνεται ότι 1/3 των παιδιών με δυστροφινοπάθεια θεωρούνται νέες μεταλλάξεις δηλαδή συμβαίνουν για πρώτη φορά στο άτομο που νοσεί στην οικογένεια ενώ ένα 5% οφείλεται σε γενετικό μωσαϊκισμό δηλαδή έχουν μια πιθανότητα 5% επανεμφάνισης της νόσου επειδή ο γονέας, αν και δεν είναι φορέας, φέρει τη μετάλλαξη σε έναν αριθμό των γεννητικών του κυττάρων Στη βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί σπανιότατα και μεμονωμένα περιστατικά κοριτσιών με δυστροφινοπάθεια αλλά όχι στις οικογένειες των ασθενών.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΔΥΣΤΡΟΦΙΝΟΠΑΘΕΙΩΝ

Η συχνότητα της μυϊκής δυστροφίας Duchenne εκτιμάται περίπου σε 3:3500, αποτελώντας την πιο συχνή μορφή μυϊκής δυστροφίας και ένα από τα πιο σοβαρά γενετκά νευρομυϊκά νοσήματα της παιδικής ηλικίας. Η μυϊκή δυστροφία Becker παρατηρείται περίπου σε συχνότητα 1:30.000. Το 1/3 των δυστροφινοπαθειών είναι de novo δηλαδή αφορά μόνο το συγκεκριμένο ασθενή ενώ τα υπόλοιπα 2/3 είναι οικογενή και κληρονομούνται με φυλοσύνδετο τρόπο.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΝΟΣΗΜΑΤΟΣ

Οι δυστροφινοπάθειες οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της δυστροφίνης. Το γονίδιο εντοπίζεται στην χρωμοσωμική περιοχή Xp21.1 και αποτελεί το πιο μεγάλο γονίδιο που έχει απομονωθεί μέχρι σήμερα στον άνθρωπο καταλαμβάνοντας το 0,05% του ανθρώπινου γονιδιώματος και περιλαμβάνει 79 εξώνια. Εκφράζεται κυρίως στους μυς (σκελετικούς, λείους, καρδιακούς) και σε μικρότερα ποσοστά στον εγκέφαλο. Στο μυ υπάρχει μια πρωτεΐνη 427-kd η οποία επικοινωνεί με το αμινοτελικό της άκρο με την ακτίνη του εσωκυττάριου χώρου και το καρβοξυτελικό της άκρο με το σύμπλεγμα των σαρκογλυκανών και τον εξωκυττάριο χώρο παρέχοντας κυρίως στήριξη στην κυτταρική μεμβράνη των μυικών κυττάρων.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Η επιβεβαίωση της διάγνωσης γίνεται αρχικά με την ανίχνευση ελλείψεων στο γονίδιο της δυστροφίνης (~65% των περιπτώσεων). Στη συνέχεια εάν ο πρώτος έλεγχος δεν δείξει μετάλλαξη γίνεται έλεγχος για διπλασιασμούς εξωνίων (~10 %) με την τεχνική MLPA (Multiple Ligase Probe Amplification). Εάν και ο δεύτερος έλεγχος δεν δείξει μετάλλαξη τότε συνιστάται βιοψία μυός από το αποτέλεσμα της οποίας εξαρτάται εάν το DNA του ασθενούς θα ελεγχθεί για σημειακές μεταλλάξεις.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Η πρόληψη της νόσου γίνεται με τρεις τρόπους
1) με τον προγεννητικό έλεγχο με τη μελέτη χοριακής λάχνης (11 εβδομάδα) ή με τη μελέτη αμνιακού υγρού (17η εβδομάδα)
2) με την προεμφυτευτική διάγνωση όπου ελέγχονται τα έμβρυα πριν την εμφύτευσή τους στη μήτρα της μητέρας
3) με την ανίχνευση φορέων
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Μέχρι σήμερα ο προγεννητικός έλεγχος και η προεμφυτευτική διάγνωση εφαρμόζεται μόνο σε οικογένειες με μεγάλο ρίσκο εμφάνισης της νόσου εξαιτίας προηγούμενου παιδιού στην οικογένεια. Στο γενικό πληθυσμό δεν ενδείκνυται εκτός εάν υπάρχουν ενδείξεις από τον έλεγχο φορέων.

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΦΟΡΕΩΝ

Η ανίχνευση φορέων γίνεται σε DNA που απομονώνεται μετά από μια απλή αιμοληψία των ενδιαφερόμενων. Επειδή οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της δυστροφίνης δεν είναι κοινές η ανίχνευση φορέων γίνεται στις οικογένειες όπου υπάρχει ήδη ταυτοποιημένη μετάλλαξη. Εναλλακτικά εάν δεν γνωρίζουμε τη μετάλλαξη (πχ επειδή είναι σημειακή μετάλλαξη που απαιτεί εξειδικευμένες τεχνικές) τότε μπορεί να εφαρμοστεί έμμεσος έλεγχος συγκριτική με μελέτη του DNA του ασθενούς και των γονέων του.

ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΣΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Το Εργαστήριο Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών αποτελεί σήμερα κέντρο αναφοράς για τον ελληνικό χώρο για τη μελέτη οικογενειών με δυστροφινοπάθειες. Οι εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβάνουν
1) Ανίχνευση έλλειψης ή διπλασιασμού στο γονίδιο δυστροφίνης με συνδυασμό πολλαπλού PCR και MLPA.
2) Ανίχνευση φορέων στο στις οικογένειες των ασθενών είτε άμεσα με την τεχνική MLPA όταν είναι γνωστή η μετάλλαξη στον ασθενή ή με την εφαρμογή ανάλυσης σύνδεσης συγκρίνοντας τους απλοτύπους της οικογένειας όπου είναι απαραίτητη η μελέτη του ασθενή αλλά και άλλων μελών της οικογένειας (linkage analysis).
3) Προγεννητικός έλεγχος με μελέτη του DNA του εμβρύου που απομονώνεται από κύτταρα τροφιοβλάστης ή κύτταρα αμνιακού υγρού (αμνιοκέντηση).
4) ανίχνευση σημειακών μεταλλάξεων σε περιπτώσεις όπου η τεχνική MLPA δεν έχει δείξει έλλειψη ή διπλασιασμό και ο ασθενής έχει βιοψία μυός με διαταραχή στην έκφραση της δυστροφίνης.
Από τον Ιανουάριο του 2009 έγινε δυνατή η εφαρμογή προεμφυτευτικής διάγνωσης της νόσου όπου ελέγχονται τα έμβρυα και επιλέγονται για την εμβρυομεταφορά, με τη διαδικασία της εξωσωματικής, φυσιολογικά έμβρυα.